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A la mort d’Antoine le 14 juin 1544, son fils François 1er, alors âgé de 27 ans, lui succéda. Il mourut après un an de règne, le 12 juin 1545. Il était alors marié depuis 1541 à une nièce de Charles Quint, Chrétienne de Danemark, fille du roi Christian II, et avait un fils né en 1543, le futur roi Charles III.
Cependant, vu le jeune âge de ce fils, une régence s’imposait. Nicolas, fils cadet d’Antoine et Chrétienne se partagèrent donc le pouvoir. Dans les faits, ce fut Chrétienne de Danemark qui assura le pouvoir, de part ses compétences en politique.
Durant cette période, les menaces que firent peser les tensions entre la France et l’Empire eurent pour conséquence un réarmement de la forteresse de Nancy. Les fortifications furent alors modernisées, et un nouvel arsenal comprenant des ateliers de fabrication d’armes à feu fut construit. Ces armes à feu étaient très diverses : on compte, par exemple, deux gros canons de 5250 et 5700 livres coulés en 1549, des crapauds (sortes d’affûts bas), ou des chariots d’orgues (mitrailleuses rudimentaires).
En ce qui concerne les fortifications, elles avaient déjà été améliorées après la guerre de Bourgogne, par l'ajout de barbacanes et de fossés remplis d’eau en permanence grâce à un complexe système d’écluses. Cependant, les murailles droites ne se prêtaient pas à une défense efficace. Dès 1545, on fit donc appel à des ingénieurs italiens (Ambrosio Precipiano, Balthasar Paduano et Antonio de Bergamo) pour construire les « bastions », technique nouvelle à l’époque, déjà fortement implantée en Italie. Le bastion est un ouvrage avancé en pointe et surbaissé, au tracé calculé pour permettre d’atteindre un ennemi lointain, tout en permettant une défense efficace. Devant le manque de temps, les ingénieurs furent contraints de se contenter de trois bastions : ceux du Danemark au nord-ouest, de Vaudémont à l’est et des Dames à l’arrière du Palais ducal. Nancy comptait à l’époque, quelque 7000 habitants. Or la ville ne disposait que de trois places (place des Dames, Saint-Epvre, et Notre-Dame [aujourd’hui, l’Arsenal]), ce qui était clairement insuffisant. Dans le but d’améliorer l’urbanisme, il fut décidé que le bastion de Vaudémont serait établi à 140 mètres derrière les remparts, laissant un espace libre, la Carrière, qui serait destiné aux tournois, jeux, et autres parades équestres.
Côté politique, Chrétienne soutenait ouvertement la cause de son oncle Charles Quint dont l’empire s’étendait auprès des 3 duchés, tandis que la France poursuivait ses conquêtes en direction du Rhin. Le roi Henri II se déplaça à Nancy le 14 avril 1552 après avoir conquis pacifiquement Toul et Metz, et destitua Chrétienne dès le lendemain, au profit de Nicolas. Le jeune Charles III était emmené en France pour y être élevé à la cour.
Le jeune roi Charles III se marie à l'âge de 16 ans le 22 janvier 1559 avec Claude de France, fille du roi Henri II, ce qui entraîne alors son règne qui durera près de 50 ans (1559-1608). De part sa position géographique et de la rivalité des Valois et des Hasbourgs, Nancy était un lieu stratégique.
A son arrivée à Nancy, Charles III créa quelques tensions en refusant de se conformer à la tradition de l’entrée solennelle, afin de ne pas prêter le serment par lequel il s’engageait à respecter les privilèges des trois ordres du duché. Mais, en 1562, devant des difficultés financières, il dut demander aide aux Etats Généraux qui la lui refusèrent tant que le duc ne prêterait pas serment. Il céda donc le 18 mai de cette même année. Peu à peu, Charles III prit ses quartiers dans le duché, dont il embellit sa capitale et le palais.
Jusque 1584, Nancy vécut en paix, malgré les hordes de soldats qui traversaient épisodiquement le duché.
De fait, la situation de paix se dégrada peu à peu en Lorraine, en raison d’affrontements religieux et des rivalités entre le trône de France et les Habsbourg. Dès 1580, les plus grands princes de la chrétienté vinrent à Nancy pour participer à la première assemblée de la Sainte Ligue Catholique.
Les complots et les intrigues étaient alors courants. Charles III laissa François de Rosières écrire un livre où étaient exposés les prétentions du duc lorrain à la couronne de France. Arrêté sur ordre d’Henri III, François de Rosières reconnut deux ans plus tard, qu’il avait écrit contre la vérité de l’Histoire.
En 1584 eut lieu la seconde assemblée de la Ligue qui força Charles III à prendre parti contre son cousin, le roi Henri III et contre les protestants. Courant 1587, Guillaume Robert de la Mark, duc de Bouillon, traversa le duché en le traitant en pays ennemi. Le duc réussit à préserver Nancy, Lunéville et Saint-Nicolas, mais la Lorraine était bel et bien entrée dans une période de guerre de religions.
En 1588, le roi fut sommé de se joindre à la Ligue par le duc de Guise, lors de la troisième assemblée de la Ligue, et de publier les décrets du concile de trente, par lequel il s’engageait à laisser les places fortes aux ligueurs et d’entretenir une armée et d’empêcher l’invasion des mercenaires germaniques. Henri III envoya alors de Bellièvre à Nancy et interdit au duc de Guise de venir à Paris. Le 5 mai, celui-ci passa outre et devint maître de la capitale par la journée des barricades.
Pour reconquérir son pouvoir, Henri III n’eut d’autre solution que de faire assassiner le duc de Guise et son frère, cardinal, le 1er août 1589.
Charles III s’engagea alors plus résolument dans la Ligue. Il occupa Toul, Verdun et Jametz dès 1589, mais échoua à Metz. Saubole, défendeur de Metz, riposta en ravageant les villages proches de Nancy. La pression fiscale et les batailles contribuèrent, en 1590, à une trêve entre Charles III et Saubole.
En 1594, n’ayant aucun espoir d’obtenir la couronne, Charles III conclut un trêve avec le nouveau roi de France, Henri IV. En 1599, la paix recouvrée fut scellée par l’union de Henri, fils aîné de Charles III, et Catherine de Bourbon, fille d’Henri IV.
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